I cambiamenti intestinali legati all’età alimentano la crescita di cellule pre-leucemiche

Nuove scoperte su Nature rivelano in che modo i batteri nel nostro intestino che invecchia possono aumentare il rischio di leucemia e forse altro ancora.

Gli scienziati del Cincinnati Children’s, insieme a un team internazionale di ricercatori, hanno scoperto una nuova sorprendente connessione tra la salute dell’intestino e il rischio di cancro del sangue, che potrebbe trasformare il modo in cui pensiamo all’invecchiamento, all’infiammazione e alle prime fasi della leucemia.

Con l’avanzare dell’età o, in alcuni casi, quando la salute dell’intestino è compromessa da una malattia, i cambiamenti nel rivestimento intestinale consentono ad alcuni batteri di fuoriuscire i loro sottoprodotti nel flusso sanguigno.

Una di queste molecole, prodotta da batteri specifici, agisce come un segnale che accelera l’espansione delle cellule del sangue dormienti, pre-leucemie, un passaggio fondamentale per lo sviluppo della leucemia conclamata.

I risultati del team, pubblicati il 23 aprile 2025 sulla rivista Nature, illustrano per la prima volta come funziona questo processo.

Lo studio suggerisce anche che questo meccanismo può andare oltre la leucemia per influenzare il rischio di altre malattie e tra le persone anziane che condividono una condizione poco conosciuta chiamata ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP).

“Questo studio fa progredire in modo significativo la nostra comprensione di come si sviluppano e progrediscono i tumori del sangue, specialmente negli anziani. La notizia entusiasmante è che potremmo anche avere un modo per intervenire precocemente, prima che queste cellule pre-leucemiche evolvano in una malattia più aggressiva. Non vediamo l’ora di condurre ulteriori studi per perseguire questo nuovo approccio”, afferma Daniel Starczynowski, direttore dell’Advanced Leukemia Therapies and Research Center presso il Cincinnati Children’s e autore corrispondente del nuovo studio.

“La nostra ricerca mostra che i cambiamenti intestinali associati all’età sono un fattore di rischio non tradizionale nello sviluppo di tumori del sangue. Pertanto, prendersi cura del proprio intestino potrebbe essere più importante che mai”, afferma Puneet Agarwal, scienziato associato presso la Divisione di Ematologia Sperimentale e Biologia del Cancro e primo autore dello studio.

Sebbene i tassi di sopravvivenza per la leucemia siano migliorati nel corso degli anni, rimane un cancro pericoloso per la vita che colpisce in modo sproporzionato le persone di età superiore ai 65 anni.

Gli scienziati si sono chiesti a lungo perché l’età sia un fattore di rischio così dominante. Ora Starczynowski e colleghi potrebbero aver trovato una risposta convincente.

Una cascata di rischio di malattia riconducibile a uno zucchero prodotto da batteri

Con l’avanzare dell’età, il rivestimento intestinale diventa più permeabile, consentendo così più interazioni tra il contenuto dell’intestino e il sistema sanguigno.

All’interno dell’intestino, una varietà di batteri comuni “gram-negativi” tende a moltiplicarsi nelle persone anziane, producendo quantità crescenti di uno zucchero batterico chiamato ADP-eptosio.

Si scopre che questo sottoprodotto batterico può causare problemi quando entra nel flusso sanguigno.

“L’ADP-eptosio si trova in modo univoco nella circolazione degli individui più anziani e favorisce l’espansione delle cellule pre-leucemiche”, afferma Starczynowski.

“Questo zucchero si trova anche negli individui più giovani che hanno sperimentato l’interruzione del loro intestino”.

Questo studio ha coinvolto una serie di esperimenti complessi per decifrare i meccanismi coinvolti che consentono all’ADP-eptosio di agire come carburante pre-leucemia.

È importante sottolineare che il team ha trovato minuscole strutture di segnalazione chiamate TIFAsomi che si formano all’interno delle cellule, il che indica che l’ADP-eptosio può attivare l’espansione delle cellule del sangue pre-leucemiche.

Infatti, il team ha sviluppato un test TIFAsome, un nuovo esame del sangue per rilevare l’attività dell’ADP-eptosio in circolazione.

Una volta che il processo è stato misurato, il team di ricerca ha potuto vedere implicazioni potenzialmente di vasta portata.

Che cos’è il CHIP?

L’emopoiesi clonale a potenziale indeterminato (CHIP) descrive una condizione in cui le cellule del sangue di una persona acquisiscono gradualmente mutazioni che pongono le basi per lo sviluppo di malattie.

Queste cellule mutate producono quindi più copie o cloni. Alcune di queste mutazioni sono ben note per essere collegate ai tumori del sangue. Ma altri sono associati ad altre malattie, tra cui malattie cardiache, ictus e condizioni infiammatorie.

Si stima che il 10-20% degli adulti sopra i 70 anni abbia la CHIP, ma pochi lo sanno perché non ci sono sintomi e gli screening di routine non esistono ancora.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno generato topi che imitano CHIP. In questi topi, le cellule pre-leucemiche allo stadio iniziale si sono notevolmente espanse quando esposte all’ADP-eptosio dai batteri intestinali.

“Questa è una tempesta perfetta di fattori di rischio: cambiamenti legati all’età nel microbiota intestinale e nella permeabilità intestinale, esposizione all’ADP-eptosio e presenza di cellule pre-leucemiche. Insieme, creano un ambiente che supporta l’espansione delle cellule pre-leucemiche dannose”, afferma Starczynowski.

Un modo potenziale per bloccare il processo

Durante lo studio delle cellule del sangue colpite, il team di ricerca del Cincinnati Children’s ha determinato che la capacità dell’ADP-eptosio di innescare l’espansione delle cellule pre-leucemia dipende direttamente da una proteina recettore presente nelle cellule del sangue mutanti chiamata ALPK1.

In teoria, il blocco della funzione di quel recettore potrebbe impedire alla condizione CHIP di svilupparsi in leucemia e contribuire ad altre malattie croniche correlate.

Attualmente, tuttavia, non esiste alcun composto farmacologico per inibire ALPK1.

Il team di ricerca ha esplorato diverse possibili strategie per interrompere il percorso ALPK1. Hanno riferito di aver trovato un candidato che fa la differenza: un enzima prodotto dal gene UBE2N.

Quando le cellule pre-leucemiche sono state trattate con l’inibitore UBE2N, la loro espansione è stata significativamente ostacolata, anche in presenza di ADP-eptosio.

Sono necessarie molte più ricerche per esplorare come convertire questi risultati basati sui topi in un metodo per prevenire la leucemia negli esseri umani.

“Uno dei nostri obiettivi è quello di sviluppare un inibitore di ALPK1 che possa essere utilizzato negli esseri umani. Questi risultati forniscono intuizioni promettenti che ci aiuteranno ad andare avanti”, afferma Starczynowski.

Implicazioni oltre la leucemia

Una serie di studi suggerisce che la CHIP può anche contribuire ad altre condizioni associate all’età, tra cui le malattie cardiovascolari, l’artrite reumatoide, la gotta e l’osteoporosi.

Questi risultati sottolineano il ruolo del microbiota intestinale come guardiano della salute sistemica.

“Il CHIP sta emergendo come una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica”, afferma Starczynowski. “Più di 10 milioni di anziani possono avere la CHIP senza saperlo. Il nostro studio suggerisce che preservare la salute dell’intestino potrebbe essere una potente strategia per prevenire i disturbi del sangue e potenzialmente altre malattie legate all’età”.

In che modo gli individui possono ridurre il proprio rischio?

Ci vorranno anni per produrre nuovi farmaci basati sulla scoperta di questa connessione tra salute dell’intestino e rischio di leucemia. Nel frattempo, molti anziani potrebbero chiedersi cosa possono fare per ridurre al minimo il rischio di sviluppare la CHIP.

Potrebbe essere possibile gestire meglio la salute dell’intestino attraverso aggiustamenti dietetici o utilizzando pre o pro-biotici.

Molte ricerche suggeriscono che la composizione e la funzione del microbiota intestinale possono essere manipolate.

Ma per affrontare il CHIP, non sono stati determinati i corretti cambiamenti nella dieta e i pro-biotici accurati ed efficaci, dice Starczynowski.

Immagine: Cincinnati Children’s

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