Successo preclinico del sistema di controllo genico per la sindrome di Rett

Gli scienziati hanno sviluppato un nuovo sistema di controllo transgenico che si mostra promettente per il trattamento di una rara malattia cerebrale della sindrome di Rett.

Studi preclinici hanno dimostrato che il sistema di microRNA – chiamato Expression Attenuation via Construct Tuning (EXACT) – è in grado di regolare la produzione della proteina MeCP2, che è carente nella sindrome di Rett, a un livello tollerabile, aprendo la porta a una potenziale terapia genica.

La sindrome di Rett è una rara malattia genetica che colpisce lo sviluppo del cervello, causando una grave disabilità mentale e fisica in circa 1 ragazza su 10.000 nata ogni anno.

È causata da una mutazione nel gene MECP2, situato sul cromosoma X, ed è raramente osservata nei ragazzi.

Attualmente non esiste un trattamento modificante la malattia per la sindrome di Rett.

La piattaforma EXACT è stata sviluppata da Stuart Cobb, professore di neuroscienze traslazionali presso la Simons Initiative in the Developing Brain e il Centre for Discovery Brain Sciences dell’Università di Edimburgo, in collaborazione con Neurogene, un’azienda in fase clinica fondata per portare farmaci genetici che cambiano la vita ai pazienti e alle famiglie affette da malattie neurologiche rare.

I dati dello studio preclinico, pubblicati su Science Translational Medicine, hanno supportato l’avvio dello studio clinico di fase 1/2 in corso di Neurogene con la terapia genica NGN-401 per la sindrome di Rett, sviluppata utilizzando la piattaforma EXACT.

La sindrome di Rett è causata dalla perdita di varianti di funzione nel gene MECP2; tuttavia, alti livelli di MeCP2 possono portare a tossicità.

La terapia genica convenzionale e non regolata porta a un assorbimento cellulare variabile che può portare a livelli tossici di espressione transgenica.

EXACT consente l’espressione terapeutica e tollerabile dei transgeni cellula per cellula attraverso la regolazione da parte dei microRNA.

Il professor Cobb, che è anche Chief Scientific Officer di Neurogene, ha dichiarato:

“La terapia genica con regolazione transgenica ha il potenziale per trattare una varietà di disturbi sensibili al dosaggio che attualmente non hanno opzioni di modifica della malattia disponibili.

“Lo sviluppo di una potenziale opzione terapeutica per la sindrome di Rett è stato l’impulso per la creazione di EXACT, e la sua traduzione in NGN-401 è un importante progresso. Vorrei ringraziare i miei colleghi dell’Università di Edimburgo, di Edinburgh Innovations e di Neurogene per il loro supporto nello sviluppo di EXACT”.

Rachel McMinn, fondatrice e amministratore delegato di Neurogene, ha dichiarato:

“La terapia genica NGN-401 per la sindrome di Rett è il nostro primo prodotto candidato che incorpora EXACT, che è stato sviluppato intenzionalmente per fornire livelli terapeutici e tollerabili di MeCP2. I dati preclinici pubblicati oggi e la traduzione della piattaforma nella clinica supportano l’ipotesi che EXACT abbia il potenziale per superare i limiti della terapia genica convenzionale per affrontare la sindrome di Rett e altri disturbi devastanti”.

NGN-401 è una terapia genica sperimentale AAV9 in fase di sviluppo come trattamento una tantum per la sindrome di Rett.

È il primo candidato clinico a fornire il gene umano MECP2 a lunghezza intera sotto il controllo della tecnologia di regolazione transgenica EXACT di Neurogene.

La tecnologia EXACT è un importante progresso nella terapia genica per la sindrome di Rett, in particolare perché il disturbo richiede un approccio terapeutico che consenta livelli mirati di espressione del transgene MECP2 senza causare effetti tossici correlati alla sovraespressione associati alla terapia genica convenzionale.

NGN-401 è stato selezionato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il suo programma pilota START e ha anche ricevuto la designazione di Regenerative Medicine Advance Therapy (RMAT), la designazione di farmaco orfano, la designazione Fast Track e la designazione di pediatria rara dalla FDA.

A Neurogene è stato precedentemente concesso un incontro INTERACT con la FDA per quanto riguarda la tecnologia EXACT. NGN-401 ha inoltre ricevuto la designazione di Priority Medicines (PRIME), la designazione di farmaco orfano e la designazione di medicinale per terapie avanzate dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e la designazione di Innovative Licensing and Application Pathway (ILAP) dall’Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari (MHRA) del Regno Unito (UK).

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